浙江大学丁玲、杨波等报告研究显示，已在血液系统肿瘤治疗中大显身手的BCL-2抑制剂维奈克拉（Venetoclax/ABT-199），也可在实体瘤中有效激活STING信号通路，与现有免疫治疗协同增效。原因在于BCL-2抑制剂可影响BCL-2在线粒体膜上与离子通道蛋白VDAC1的结合，制造可将线粒体DNA（mtDNA）释放进胞质的孔洞，从而激活cGAS-STING通路。[J Immunother Cancer. 2025; 13(4): e010889. ]

cGAS-STING通路在抗肿瘤免疫应答中发挥重要作用，不同类型细胞中该通路激活的作用不同。干预肿瘤细胞中该通路激活有利于抗癌，于是才有了STING激动剂的研发热潮。

研究者旨在从已获批的小分子药物中，筛选可激活STING通路、且药代动力学特性相对较好者，因此前开发热潮期的STING激动剂少有通过临床早期研究的。研究者使用ELISA技术在结直肠癌细胞中的筛选结果表明，维奈克拉能显著诱导趋化因子CXCL10、CCL5和IFN-β的分泌，使STING、TBK1和IRF3磷酸化水平上调，符合STING通路被激活的表现，且维奈克拉的激活效应在多种人源和小鼠肿瘤细胞中均存在。在荷瘤小鼠模型中，维奈克拉单独使用即可抑制肿瘤生长，联合PD-L1抑制剂表现出协同增效性，显著改善由T细胞主导的抗肿瘤免疫应答。

机制分析表明，维奈克拉激活STING通路的原因与其已知作用机制并不相关，已知机制是通过结合并抑制癌细胞内过表达的BCL-2，激活凋亡效应分子BAX/BAK。将BAX/BAK敲掉亦不影响维奈克拉起效。在维奈克拉处理后，肿瘤细胞细胞质中积聚了大量双链mtDNA。cGAS作为细胞质内核酸感受器，感知到这些双链mtDNA，激活后续通路上调抗肿瘤免疫应答。

维奈克拉与BCL-2的结合可能导致其结构改变，使BCL-2在线粒体膜上与离子通道蛋白VDAC1的相互作用被破坏，使VDAC1更易进入低聚（oligomerization）状态，在线粒体膜上形成可释放mtDNA进入细胞质的孔道。VDAC1和cGAS双双完整存在时，维奈克拉处理才能使mtDNA被释放，激活cGAS-STING通路上调抗肿瘤免疫应答。

该研究提示，维奈克拉抗肿瘤机制不限于促凋亡，或在实体瘤中还通过激活STING通路增强抗肿瘤免疫应答，提示其可成为现有免疫治疗的帮手，联合应用疗效值得进一步研究探讨。 （编译 罗梓蕊）