美国加州大学旧金山分校Reddy等研究发现，针对抑制性CD4+ T细胞，通过各种细胞因子搭配组合，改造CAR-T可用于治疗自身免疫性疾病、减少CAR-T疗法毒性反应、消除器官移植排斥反应等。（Science. 2024年12月6日在线版）

synNotch技术主要解决CAR-T抗原单一问题，增加一个Notch受体，给改造T细胞增加了识别保险，达到更精准的免疫识别。研究者测验考试改造常规CD4+ T细胞以生成抑制性T细胞，设计了一个CAR-T载药备选库，包括IL-10、TGF-β1等抗炎因子、PD-1/L1等抑制性受体或配体、IL-2等增殖细胞因子、CD25和TNFα受体等炎性细胞因子受体。

通过组合这些载药，阻断驱动自身免疫性疾病或排异反应的致病性T细胞。实验结果显示，synNotch改造T细胞可保护特定组织免遭CAR-T疗法冲击，同时不破坏其抗肿瘤活性。

研究者设想将CAR设计应用于调节性T细胞，使其精确调控免疫反应，清除炎症分子，可用于阻止免疫排斥。如胰岛移植是功能性治愈1型糖尿病的治疗手段，帮患者摆脱每天注射胰岛素的痛苦，但移植的胰岛细胞会遭到免疫系统破坏，患者不得不服用免疫抑制剂。免疫抑制剂是把全身免疫系统一起关闭，有引发感染和癌症风险，若能局部关闭体内特定区域的免疫应答，可显著减少免疫抑制剂带来的不良影响。

研究者给CD4+ T细胞装上可识别胰岛细胞的导航分子，使其发生抑制性分子如TGFβ和CD25，阻止杀伤性T细胞对胰岛细胞的攻击。研究者模拟1型糖尿病治疗方法，将人类胰岛细胞移植到小鼠体内，输入改造后的CD4+ T细胞，这些CAR-T细胞在小鼠体内成功锁定人类胰岛细胞，帮助它们躲避免疫排斥反应存活下来。

这种策略除了用于1型糖尿病及其他自身免疫疾病外，同样适用于肿瘤治疗，这种策略可让CAR-T细胞只攻击肿瘤不攻击健康组织。这种策略为治疗自身免疫性疾病、器官排斥和CAR-T疗法毒性反应等开辟了蹊径。

（编译 张俊熙）